Osteoporose, além dos livros | Reumatize Podcast | Impulso | Episódio 01 | Reusumo

Esse nosso primeiro episódio será da série “Impulso”. Nessa série abordamos aquelas dúvidas que você acaba tendo no consultório ou não acha fácil no livro ou guideline sabe? 

Para celebrar a nossa inauguração, convidamos a maravilhosa Dra. Vera Szejnfeld para conversarmos e discutirmos sobre osteoporose, um tema que permeia todos os nossos pacientes da reumatologia. 

Segue o “reusumo” do que conversamos! Caso não tenha visto, confere o episódio no YouTube ou no Spotify! Até a próxima! daqui a quinze dias.

Introdução

A osteoporose (OP) é uma doença extremamente prevalente e associada a uma alta morbimortalidade. Em mulheres > 45 anos, a OP é responsável por mais dias de internação do que qualquer outra doença, incluindo diabetes, infarto agudo do miocárdio e câncer de mama. Além disso, os gastos relacionados à osteoporose são estimados em aproximadamente R $1 bilhão por ano, é basicamente um unicórnio brasileiro criado todo ano (toma cuidado  nubank!).

A OP é mais frequente nos pacientes com doença autoimune, seja pelo quadro inflamatório da própria doença, como também, decorrente de alguns medicamentos empregados no tratamento da doença de base e que possuem efeito negativo sobre o osso, principalmente os glicocorticoides. 

Densitometria óssea de rádio – indicações, diagnóstico e seguimento, como fazer?

Principais Indicações

• Impossibilidade de avaliar coluna vertebral (osteoartrite, fraturas, espondilite anquilosante…) ou fêmur (osteoartrite, prótese de quadril)
• Hiperparatireoidismo
• Super obesos (peso acima do limite suportado pela aparelho da densitometria

Diagnóstico

• Valorizar somente em situações que houver indicação da sua realização, ou seja, quando ele for realmente necessário.
• O diagnóstico densitométrico é dado considerando o sítio de menor densidade (coluna, fêmur e rádio). No entanto, o diagnóstico de osteoporose baseado exclusivamente no rádio, não indica necessariamente o início do tratamento farmacológico.

Acompanhamento

• Não deve ser feito pelo rádio, pois ele possui um coeficiente de variação bastante elevado, bem como a densidade mineral óssea do rádio demora muito para se alterar durante o tratamento.
• Nos casos que só se tem o rádio disponível para avaliação de massa óssea, devemos acompanhar o paciente clinicamente, ou seja, avaliar fraturas ao longo do tratamento; 
• Alternativas discutíveis para o seguimento do paciente com OP isolada de rádio: marcadores de reabsorção óssea (CTX) e o FRAX. 
  • Níveis mais elevados de CTX estão associados a maior risco de fratura. É um exame útil no seguimento dos pacientes que fazem uso de antirreabsortivos, mas não deve ser considerado isoladamente do contexto clínico;
  • O FRAX também se associa a risco de fratura, inclusive dando diagnóstico de osteoporose e indicando tratamento. No entanto, o FRAX não foi validado para o seguimento.. 

Marcadores de remodelação óssea

O que são?

• CTX: é um marcador que avalia a reabsorção óssea. Está diretamente associada à atividade osteoclástica. Útil na avaliação inicial e seguimento dos agentes antirreabsortivos (bisfosfonatos e denosumabe).
• P1NP:  é um marcador que avalia a formação óssea. Está diretamente associado à atividade osteoblástica. Não possui uma aplicabilidade clínica de fato, e por isso mais utilizado nos ensaios clínicos como desfecho secundário. Esperamos que seus níveis subam após a introdução de algum anabólico (teriparatida e romosozumabe)

Os marcadores não são imprescindíveis, mas podem ajudar em algumas situações quando disponíveis

Quando ajudam?

• Considerar na monitorização terapêutica quanto a eficácia e a adesão terapêutica
  • Uma vez que se altera em 3 meses do início do tratamento, é um marcador precoce, diferente da DXA que só terá alteração em 1 ano.
  • Solicitar antes do início do antirreabsortivo e cerca de 3 meses após.
  • Espera-se que tenha um decréscimo de 50% do valor inicial 
• Seguir paciente de risco que está em Holliday de bisfosfonato
  • Pacientes que estão sem bisfosfonatos e apresentam elevação do CTX (próximo do limite superior da normalidade), indicam possível  decréscimo da massa óssea, indicando a necessidade de um acompanhamento mais próximo e re-estratificação do risco
• Não solicitamos P1NP, pois não agrega ao seguimento do paciente principalmente devido seu custo. 

Fraturas por fragilidade

• Fratura de baixo impacto:
  • É toda fratura que ocorre quando há baixa energia cinética envolvida no mecanismo do trauma. Em suma, é quando não há desaceleração brusca.
  • O protótipo é a queda da própria altura, e não importa se escorregou ou tropeçou, o que importa é a altura ou se teve choque com algum anteparo que tenha provocado desaceleração em um ponto específico. 
  • Por exemplo: uma coisa é tropeçar no tapete e cair no chão, outra coisa é cair na quina de uma mesa (mesmo que tenha sido da própria altura). As fraturas de baixo impacto geralmente estão relacionadas a uma baixa resistência óssea, logo podemos dizer que são fraturas osteoporóticas.

• Fraturas sentinelas: 
  • São fraturas osteoporóticas em sítios específicos que possuem correlação com risco de fraturas osteoporóticas maiores: coluna vertebral e fêmur. 
  • São exemplos de fraturas sentinelas: rádio distal, fratura do 2º e 3º metatarso (que são estruturas bem fixas), costela (após um abraço), tornozelo (homem), úmero e pelve. 
  • Lembre-se que não são consideradas sentinelas as fraturas de crânio e fratura do quinto metatarso, que podem ocorrer com baixo impacto.
  • Na presença de fraturas sentinelas devemos:

1º) certificar se foi de baixo impacto

2º) realizar uma investigação para osteoporose primária e para causas secundárias

• Quando considerar tratamento em pacientes com fratura sentinela? 
  • Considerar o paciente como todo. 
  • Apenas uma fratura de rádio distal, não indica tratamento farmacológico. No entanto, se o paciente que fraturou, tiver uma densitometria óssea com osteopenia, se for um caidor crônico, diabético ou ainda fizer uso de medicamentos sabidamente de efeito negativo sobre o osso, devemos considerar o tratamento. 
  • Fratura sentinela + fatores de risco estabelecidos = tratamento

• Fraturas maiores: coluna e fêmur
  • Se fratura maior por baixo impacto, há indicação de tratar osteoporose, mesmo que o paciente tenha uma densitometria óssea normal.

FRAX – Existem ajustes e outros fatores de risco que podemos incluir?

• Algumas situações específicas possuem impacto negativo sobre a saúde óssea, mas não são contempladas no FRAX. Logo, o risco de fratura nos próximos 10 anos, estaria subestimado nesse contexto. Portanto, há situações que mesmo com FRAX baixo risco e níveis não tão baixos massa óssea devemos considerar iniciar o tratamento.
• Como ajustar o FRAX para fatores de risco:
  • DIABÉTICO: 
    • Selecionar artrite reumatóide no FRAX, antes de realizar o cálculo.
    • Se já possuir artrite reumatoide deverá (1) acrescentar 10 anos na idade do paciente, ou (2) reduzir em 0,5 o T-score do colo do fêmur que foi mensurado na densitometria. Por exemplo, se o T-score for -1,7 quando preencher o FRAX deixar como T-2,2
  • USO DE GLICOCORTICOIDE:
    • Selecionar glicocorticoide no FRAX.
    • Se dose > 7,5 mg/dia, devemos ajustar o risco desse paciente: 
      • Acrescentar 15% ao risco de fratura maior (multiplicar resultado por 1,15)
      • Acrescentar 20% ao risco de fratura de fêmur (multiplicar por 1,20)
      • Após correção dos resultados (corrigidos), aplicar a estratégia NOGG
  • TBS (trabecular bone score)
    • É possível ajustar o risco para os pacientes que tenham conseguido realizar o TBS. 
      • Na própria plataforma da ABRASSO há um espaço destinado para o TBS (confere nosso post sobre TBS: https://www.instagram.com/p/CbGT9WOPIFy/) 
    • Principais indicações de TBS na prática clínica são nos pacientes obesos, diabéticos e usuários de glicocorticóides
  • Outros: pacientes que possuem risco adicional, mas que ainda não temos estratégia definida: 
    • Uso de inibidores de aromatase ou deprivação androgênica devido à terapia do câncer de próstata.
      • Podemos considerar selecionar artrite reumatoide, mas ainda nada foi estabelecido.
    • FRATURA RECENTE: hoje no FRAX apenas selecionamos fraturas prévias como presente ou ausente, mas sabemos que as fraturas recentes possuem maior risco de novas fraturas do que as mais tardias. 

Papel da ressonância magnética na avaliação de fraturas osteoporóticas

• Em um paciente com dor lombar e RX não elucidativo para fratura, a RM poderia ajudar, ao evidenciar edema da medula óssea.

Paciente de alto risco em terapia para OP

Posso fazer férias do tratamento (holiday)?

Em primeiro lugar, devemos individualizar os casos:

• “Paciente é de alto risco apenas pelo FRAX ou diagnóstico densitométrico?”
• “Paciente já teve uma fratura maior?”

Considerar HOLIDAY:

• Pacientes com OP secundária que resolveu a doença de base e não apresenta riscos adicionais
• Paciente que tem baixa massa óssea após tratamento adequado com critérios clínicos de baixo risco (T-score >-2,5 no fêmur) e ausência de fraturas
• Até mesmo um paciente que já tenha uma história de uma fratura, e esta não sendo mais recente (> 5 anos), e atualmente não possui riscos adicionais, o tratamento da osteoporose pode ser descontinuado

LEMBRANDO QUE:

• Férias não significa alta, o paciente deve continuar em acompanhamento e pode necessitar retorno da terapia farmacológica a qualquer momento.
• Todas as “holidays” (férias) somente são válidas para tratamento prévio com bisfosfonatos. 

Uso de bisfosfonatos (bff) em pacientes com muito alto risco de fraturas

• Definição de muito alto risco de fraturas:
  • Pacientes com fraturas recentes (nos últimos 12 meses)
  • Fratura durante tratamento para osteoporose
  • Múltiplas fratura
  • Fraturas durante o uso de terapias que causam dano ósseo (exemplo glicocorticóides)
  • T-score < -3
  • Alto risco de quedas
  • FRAX  de muito alto risco (ex. fratura osteoporótica maior >30% / fratura de quadril  > 4.5%). 

• Durante muitos anos, os bisfosfonatos foram usados nesse grupo de pacientes de forma eficaz
• No entanto, há evidências que sustentam a superioridade dos agentes anabólicos aos antirreabsortivos na redução do risco de fraturas.  Além disso, sabemos que no cenário da terapia antirreabsortiva prévia, o início da teriparatida é seguido por redução da densidade mineral óssea em quadril. O ideal, portanto, nos pacientes de muito alto risco é iniciar com o agente anabólico (teriparatida ou romosozumabe) e seguir com antirreabsortivo (denosumabe ou bisfosfonatos). 
• No contexto em que não seja possível fazer uso do anabólico, o bisfosfonato pode ser considerado, de preferência o endovenoso (ácido zoledrônico), o que ajuda a garantir a aderência ao tratamento.
• Veja o que os principais guidelines recomendam:

	AACE/ACE 2020	Endocrine Society 2020	ESCEO/IOF 2019/2020
Alto risco	Alendronato, risedronato, denosumabe, ácido zoledrônico	Alendronato, risedronato, ácido zoledrônico e ibandronato	Bisfosfonatos orais e outros inibidores da reabsorção óssea.
Muito alto risco	abaloparatida, denosumabe, romosozumabe, teriparatida, ácido zoledrônico	abaloparatida, romosozumabe e teriparatida	Agentes anabólicos seguido por inibidores da reabsorção óssea

Início da terapia para osteoporose após uma fratura

• O paciente que tem uma fratura por fragilidade é um paciente de muito alto risco para um nova fratura.  
• Iniciar a terapia logo após a fratura é uma oportunidade que não deve ser perdida e não deve ser adiada para avaliação da densidade óssea, uma vez que existe o risco do paciente não retornar para acompanhamento, não iniciar o tratamento necessário e ter uma nova fratura.  
• Existe a preocupação de que a introdução da terapia pudesse influenciar na consolidação da fratura, mas isso não acontece. Pode haver um retardo na mineralização óssea, mas não no reparo. O risco de uma nova fratura em um paciente com osteoporose sem o tratamento pesa muito mais nesse momento.
• Experiência da Dra Vera: uma boa opção de terapia durante a internação por fratura é o uso do ácido zoledrônico dose única antes da alta, já que é menos provável ter acesso rápido ao agente anabólico na internação e o paciente já sai com sua dose anual do tratamento.

Definição de falha terapêutica

• O objetivo do tratamento para OP é prevenir fraturas, mas nenhum tratamento pode eliminar totalmente o risco de uma fratura. 
• Uma fratura durante uma terapia não é necessariamente uma falha de tratamento, mas devemos considerar os fatores de risco para uma nova fratura.

Atualmente, existem critérios para definição de falha terapêutica. São eles: 

• Duas fraturas por baixo impacto
• 1 fratura por baixo impacto + perda significativa da densidade mineral óssea e/ou ausência da redução significativa do CTX ou aumento do PNP séricos com uso de agente antirreabsortivo
• Perda significativa da DMO associada a ausência de redução significativa do CTX ou aumento PNP séricos com uso de agente antirreabsortivo

Obs.:

1. Considerar a perda significativa da DMO quando acima da MVS (variação mínima significativa) com redução ≥ 4% no fêmur e ≥ 5% na coluna.
2. Considerar resposta dos marcadores de remodelamento ósseo (3-6 meses)
   1. CTX sérico (reabsorção óssea): queda de 35-55%  com antireabsortivo
   2. P1NP (formação óssea):  aumento de 40% com o agente anabólico
3. Diante de uma fratura, antes de considerar uma falha ao tratamento, sempre cheque aderência terapêutica e exclua causas secundárias de perda óssea. 

Experiência da Dra Vera: na prática clínica, se um(a) paciente aderente a terapia e excluídas causas secundárias de osteoporose, apresenta uma fratura durante a terapia, é difícil a decisão de não trocar o tratamento, principalmente diante de um paciente mais ansioso e ainda considerando que logo após a fratura, o paciente é de muito alto risco para uma nova fratura. Esse conceito de falha terapêutica é de 2012  – será que não é hora de revisá-lo?

Terapia sequencial após falha ao antirreabsortivo

• A transição para teriparatida (TRP) pode levar a uma perda transitória do osso cortical. Isso é um risco, principalmente em pacientes com fratura recente, onde sabemos que o risco de uma segunda fratura iminente é extremamente alto (~10% no ano seguinte).
• Em pacientes com falha ao uso de bisfosfonato, podemos trocar para teriparatida, mas alguns autores, como Felicia Cosman, defendem a associação do anabólico ao BFF, principalmente no primeiro ano de uso da TRP, quando perda de massa óssea pode ser maior.  Já outros autores, preferem fazer a troca, principalmente no paciente que já fez uso por muito anos do BFF (paciente continua tratado)
• Na falha ao uso de denosumabe, a troca para agente anabólico se associa a perda de massa óssea em quadril e não é recomendada. Sempre associar TRP ou DNS, mas se a troca for feita para o romosozumabe, podemos suspender o antirreabsortivo (BFF ou DNS)

Terapia após uso do anabólico iniciado após falha ao antirreabsortivo

Falha ao bisfosfonato -> 2 anos de teriparatida -> seguir com denosumabe (melhor opção) ou ácido zoledrônico 

Falha ao denosumabe -> DNZ – TRP – AZ 

Suspensão do denosumabe (DNS)

• Em algumas situações, precisamos pensar em suspender o DNS, seja pelo custo, preferência do paciente, efeitos colaterais, entre outros.
• No entanto, a suspensão do denosumabe está associada com um efeito rebote, principalmente nos primeiros 12 meses após a suspensão
• Fatores de risco para o efeito rebote:
  • Uso do denosumabe por mais de 2 anos
  • Pacientes jovens
  • Pacientes que não usaram bisfosfonatos previamente
• Ao decidir suspender o DNS, alertar o paciente sobre os riscos e programar uma estratégia para reduzir danos
• Estratégia: 
  • Fazer o BFF EV (ácido zoledrônico) após 6 meses da última aplicação do DNS
    • É importante ter a medicação em mãos (se vai ser pelo plano ou comprada – é preciso organizar de forma correta). 
  • Após 6 meses, programar uma segunda dose do ácido zoledrônico (AZ), que pode ser guiada pelo marcador de reabsorção óssea (CTX)
    • O CTX  elevado indica necessidade da segunda dose do AZ

Fratura atípica durante o uso de denosumabe (DNS)

• O tratamento de uma fratura osteoporótica reduz o risco de 11  fraturas típicas de fêmur e pode provocar 1 fratura atípica.  
• A fratura atípica é uma complicação rara do uso crônico dos antirreabsortivos, principalmente os BFFs, e decorre da supressão excessiva da remodelação óssea com aumento da fragilidade esquelética (osso congelado). 
• Na ocorrência de uma fratura atípica durante o uso do BFFs, é necessária a sua suspensão. 
• Quando a fratura atípica ocorre durante o uso do denosumabe, a suspensão deste para introdução da TRP pode levar a uma perda óssea rápida e significativa. 
  • Opções possíveis: 
    • Troca do DNS para o romosozumabe (melhor opção)
    • Associar TRP ao DNS e avaliar o quadril contralateral (paciente com fratura atípica em um fêmur está em risco para fratura contralateral)
      • Na presença de espessamento periosteal da cortical lateral (beaking), colocar haste em quadril contralateral.
      • Em casos de dúvida quanto a presença de fraturas, a ressonância magnética auxilia, evidenciando edema da medula óssea compatível com fratura.

Contraindicações para uso de anabólicos

• Teriparatida: 
  • Doença de paget
  • Displasias ósseas
  • Crianças e adultos jovens com epífisis abertas
  • História de tratamento radioterápico
  • Hipercalcemia 
  • Hhistória atual ou prévia de neoplasias com potencial metástase óssea
• Romosozumabe: 
  • Evento cardiovascular – AVE/IAM no último ano 

Indicações da terapia de reposição hormonal

• Acompanhamento conjunto com ginecologia 
• Janela de oportunidade: primeiros 10 anos da pós menopausa com sintomas do climatério (ex. fogachos, alterações do humor – irritabilidade, insônia) 
• Alívio dos sintomas do climatério
• Reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais  
• Aprovado pelo FDA para prevenção da osteoporose pós-menopausa
• Não tem evidência nos pacientes com OP 
• Nos pacientes com OP estabelecida, fazer a TRH associada ao uso de medicações para OP

Papel da calcitonina no tratamento da osteoporose

• Não reduziu o risco de fraturas não vertebrais ou fx de fêmur
• Tem efeitos analgésicos, porém seu custo é um fator limitante

Referências

1. Anastasilakis, A. D., Pepe, J., Napoli, N., Palermo, A., Magopoulos, C., Khan, A. A., Zillikens, M. C., & Body, J. J. (2022). Osteonecrosis of the Jaw and Antiresorptive Agents in Benign and Malignant Diseases: A Critical Review Organized by the ECTS. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 107(5), 1441–1460. https://doi.org/10.1210/CLINEM/DGAB888
2. Arceo-Mendoza, R. M., & Camacho, P. M. (2021). Postmenopausal Osteoporosis: Latest Guidelines. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 50(2), 167–178. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2021.03.009
3. Camacho, P. M., Petak, S. M., Binkley, N., Diab, D. L., Eldeiry, L. S., Farooki, A., Harris, 4. T., Hurley, D. L., Kelly, J., Michael Lewiecki, E., Pessah-Pollack, R., McClung, M., Wimalawansa, S. J., & Watts, N. B. (2020). American association of clinical endocrinologists/American college of endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis-2020 update. Endocrine Practice, 26(s1), 1–46. https://doi.org/10.4158/GL-2020-0524SUPPL
4. Harold N Rosen, MD Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. In: UpToDate,.2021. (Accessed on Aug 04, 2022) 
5. Kanis, J. A., Harvey, N. C., Mccloskey, E., Bruyère, & O., Veronese, & N., Lorentzon, & M., Cooper, & C., Rizzoli, & R., Adib, & G., Al-Daghri, & N., Campusano, & C., Chandran, & M., Dawson-Hughes, B., Javaid, & K., Jiwa, F., Johansson, & H., Lee, J. K., Liu, E., Messina, & D., … Reginster, J.-Y. (n.d.). Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures. https://doi.org/10.1007/s00198-019-05176-3
6. Shoback, D., Rosen, C. J., Black, D. M., Cheung, A. M., Murad, M. H., & Eastell, R. (2020). Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 105(3). https://doi.org/10.1210/CLINEM/DGAA048