Nefrite lúpica – Passo a passo do tratamento | Reumatize Podcast | | Episódio 03

Olá! Nesse nesse episódio discutimos as principais recomendações e atualizações no tratamento da nefrite lúpica junto com as novidades apresentadas no SBR referentes as novas recomendações da nossa querida sociedade.

O foco do episódio é tratamento e seguimento dos pacientes com glomerulonefrite no lúpus eritematoso sistêmico. Até vamos pincelar um pouco de clínica, diagnóstico e outras manifestações renais do LES, mas isso será melhor abordado mais na frente em outros episódios.

Simbora! ⚡️

Sumário

⏱Conteúdo e Minutagem:

0:01:02 Relevância do tema 

0:02:15 Sumário do episódio

0:02:50 Biópsia renal

0:03:22 Indicações de biópsia renal

0:05:16 Contraindicações da biópsia renal

0:06:01 O que fazer quando a biópsia renal não está disponível?

0:06:41 Classificação histológica

0:07:30 Inferência histológica

0:11:05 Importância da avaliação da biópsia além da classe histológica

0:12:42 Além do glomérulo 1

0:13:20 Nefropatia da SAF

0:13:46 O que avaliar além do glomérulo 2

0:15:08 Resumo biópsia

0:16:51 Tratamento nefrite lúpica

0:18:12 Alvos no tratamento

0:21:58 Relação proteinúria e creatinúria no seguimento e sua correlação com proteinúria de 24h

0:23:57 Sedimento urinário (hematúria e leucocitúria) além da proteinúria no seguimento

0:26:06 Tratamento inicial – Possibilidades de tratamento e o que avaliar

0:37:59 Paciente grave

0:39:03 Não resposta ao tratamento inicial (indução)

0:44:57 Refratário

0:50:03 Terapia sequencial (manutenção)

1:03:03 Rebiópsia no seguimento

1:08:33 Sinais de cronicidade e tempo de manutenção

1:13:47 Classe 5

1:15:36 Imunossupressão na Classe 5

1:18:00 O que checar na biópsia

1:18:38 Terapia adjuvante

🧐Qual a importância da nefrite lúpica (NL)?

1. Manifestação prevalentes nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, presente em 20-60% dos pacientes.
2. Pior prognóstico
   
   • Associa-se a pior desfecho nos pacientes com LES, podendo acometer todos os compartimentos renais, levando a dano e cronicidade
   • Quando comparada a outras causas de DRC, possui pior prognóstico e maior mortalidade
   • Para termos uma noção, dos pacientes com NL até 20% progridem para DRC em 10 anos
   • Os pacientes com doença renal em estágio terminal apresentam aprox. 40% de sobrevida em 10 anos, sendo doença cardiovascular (DCV) a principal causa de óbito

A NL é doença silenciosa, podendo-se manifestar apenas com uma proteinúria assintomática.

Por isso, devemos buscar o diagnóstico, que deve ser feito de maneira precoce sempre possível, antes do paciente apresentar disfunção renal ou edema por exemplo. Parecido com o que fazemos na artrite reumatoide e espondiloartrite, não podemos esperar o dano, erosão e sindesmófito respectivamente, para fechar o diagnóstico.

🔪Biópsia renal

Apesar de nem sempre disponível na nossa realidade 🇧🇷, a biópsia renal continua sendo um exame muito importante no diagnóstico e avaliação dos pacientes com suspeita com nefrite lúpica. No entanto, caso ela não esteja disponível e o paciente apresente piora de função renal e achados clínicos e laboratoriais sugestivos de atividade de doença, não deixe de tratar!

✅ Principais indicações da biópsia renal nos pacientes com LES

• Piora da função renal ou DRC sem outra etiologia possível além do LES
• Proteinúria de 24h > 1g
• Proteinúria de 24h >0,5g e hematúria dismórfica

🛑 Contraindicações da biópsia renal

• Hipertensão não controlada
• Coagulapatia
• Rim único (relativa)
• Infecção sistêmica grave
• Infecção de partes moles no sítio da biópsia
• Ureia > 150-200mg/dL
• Sinais de cronicidade irreversível no USG (como rim < 9cm e hiperecogênico)

🔢Classificação histológica nefrite lúpica da International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003

Classe I – NL mesangial mínima

Glomérulos normais à microscopia ótica (MO), mas com depósitos imunes à imunofluorescência (IF).

Classe II – NL mesangial proliferativa

Hipercelularidade mesangial pura em qualquer grau ou expansão da matriz mesangial pela MO com depósitos imunes no mesângio. Pode haver poucos e isolados depósitos subepiteliais ou subendoteliais visíveis à IF ou à microscopia eletrônica (ME), mas não à MO.

Classe III – NL proliferativa focal

Glomerulonefrite (GN) focal ativa ou inativa, segmentar ou global, endo ou extracapilar envolvendo <50% de todos os glomérulos, tipicamente com depósitos imunes subendoteliais com ou sem alterações mesangiais. É ainda classificada em: A, ativa; A/C, ativa/crônica;

C, crônica inativa.

Classe IV – NL proliferativa difusa

GN difusa ativa ou inativa, segmentar ou global, endo ou extra capilar envolvendo ≥ 50% de todos os glomérulos, tipicamente com depósitos

imunes subendoteliais com ou sem alterações mesangiais. É dividida em difusa segmentar (IV-S) na qual ≥ 50% dos glomérulos envolvidos apresentam lesões segmentares (que envolvem menos da metade do tufo) e difusa global (IV-G) na qual ≥ 50% dos glomérulos envolvidos apresentam lesões globais (que envolve mais que a metade do tufo). Essa classe inclui casos com depósitos difusos em alça de arame com pouca ou nenhuma proliferação glomerular. É ainda classificada em: A, ativa; A/C, ativa/crônica; C, crônica inativa.

Classe V – NL membranosa

Depósitos imunes subepiteliais globais ou segmentares ou suas sequelas morfológicas à MO e IF ou ME, com ou sem alterações mesangiais.

Pode ocorrer em combinação com as classes III ou IV.

Classe VI – esclerose avançada

Esclerose glomerular global em > 90% sem atividade residual.

🔮Inferência histológica

Podemos suspeitar do padrão de acometimento renal de acordo com algumas características clínicas laboratorias:

• Hipertensão arterial
• Níveis de creatinina
• Consumo de complemento
• Anti-DNA nativo
• Sedimento urinário
• Níveis de proteinúria

Então o que pode estar presente de acordo com cada classe:

• Classes 1 e/ou 2 (mesangiais): creatinina normal, protenúria < 1g, hematúria com dismorfismo, sem consumo de complemento e Anti-DNA negativo
• Classes 3 e/ou 4 (proliferativas): Anti-DNA positivo, consumo de complemento, proteinúria > 500mg em 24h, hematúria com dismorfismo, cilindros hemáticos
  • Classe 4 – pode estar associada a aumento de creatinina e hipertensão arterial sistêmica.
• Classe 5 (membranosa): proteinúria nefrótica isolada.

⚠️Não é uma regra. Muitas vezes vamos errar (trabalhos mostram que formas proliferativas podem estar presentes em até 50% dos pacientes com proteinúria de 24h < 1g e hematúria dismórfica)

• Os achados da avaliação histológica, permitem a definição da classe, análise do prognóstico, definição do grau de atividade e cronicidade, bem como descartar outros diagnósticos diferenciais/associados
  • Permite avaliar de maneira adequada o compartimento vascular, que apesar de menos frequementemente acometido, está associado a pior prognóstico
    • A nefropatia da SAF está presente em 10-30% dos pacientes
  • Um dos escores que nos ajuda a avaliar prognóstico, é o IFTA (Intersticial Fibrosis and Tubular Atrophy)

💊Tratamento

Reunimos aqui o novo consenso da SBR 2022 apresentado no Congresso Brasileiro de Reumatologia 2022 (ainda não publicado) e

.. principalmente, outros aprendizados com Dr. Edgard Torres

O tratamento da nefrite lúpica classes 3, 4 e 5 consiste em DUAS fases:

• Terapia inicial (antigamente chamada de terapia de indução)
• Terapia sequencial (antigamente chamada de terapia de manutenção)

🎯 Alvos do tratamento

• Preservação da função renal (±10% do início do tratamento)/Melhora da função renal
  E
• Redução da proteinúria em 25% em 3 meses
• Redução de proteinúria em 50% em 6 meses
• Proteinúria < 0,8g/24h em 12 meses

Obs 1:⚠️ o paciente não deve apresentar piora clínica nos primeiros 3 meses, caso isso ocorra, revisar o tratamento e diagnóstico

Obs 2: 🧘🏽‍♂️ter mais paciência com nefróticos, podendo postergar os alvos em 6-12 meses.

Obs 3: relação proteinúria/creatinúria (P/C) em amostra isolada possui correlação ruim com níveis baixos de proteinúria (<1g/24h) ou proteinúria muito nefrótica. P/C é útil para o screening. Para tomada de decisão, o ideal é a proteinúria de 24h.

Obs 4:A proteinúria é que foi correlacionada com o desfecho a longo prazo, por isso a hematúria não faz partes dos alvos, porém ela não deve ser desprezada e precisamos ficar atentos.

Tratamento classes 3 e 4

🥇Terapia inicial

Sempre vamos utilizar um imunossupressor em conjunto com a corticoterapia.

Imunossupressores

• Principais opções:
  • Ciclofosfamida (CFA) – (esquema NIH ou EUROLUPUS)
  • Micofenolato (MMF)
• Avaliar os seguintes pontos para escolher o imunossupressor:
  • Disponibilidade do medicamento
  • Adesão
  • Via de administração (a via oral é uma possibilidade?)
  • Atividades em outros sítios (ex.: sistema nervoso central – preferência pela ciclofofamida)
  • Perda de função renal ou não (preferência pela ciclofofamida)
  • Risco de infertilidade e desejo gestacional (preferência pelo micofenolato)
  • Raça (não possuímos estudos na nossa população 🇧🇷).
• Exemplos:
  • Preferir o micofenolato, principalmente, em pacientes com desejo gestacional no futuro
  • Preferir a ciclofosfamida no esquema EUROLUPUS (menor dose acumulada)
  • Paciente grave (ex.: formas crescênticas, glomerulonefrite rapidamente progressiva) preferir a ciclofosfamida no esquema NIH
• Referente ao risco de menopausa precoce nos pacientes em uso de ciclofosfamida
  • Quanto maior a idade da paciente e maior a dose acumulada maior o risco.
    • Risco aproximado de 50%, se dose acumulada de:
      • 20 gramas na idade de 20 anos
      • 10 gramas na idade de 30 anos
      • 5 gramas na idade de 40 anos

Corticoterapia

• Atualmente, priorizamos esquemas com doses mais baixas, variando de acordo com a gravidade do paciente e suas comorbidades.
• Pulsoterapia com metilprednisolona preferencialmente 500mg (250 à 750mg/dia) 3 dias
• Prednisona 0,5mg/kg/dia (0,25 à 0,7mg/kg/dia), preferencialmente ≤5mg/dia em 3 a 6 meses

Não respondedor

Aquele paciente que não responde e não atinge os alvos

• O que fazer?
  • Checar adesão
  • Revisar doses
  • Revisar diagnóstico e considerar uma nova biópsia.
    • Será que não conseguimos avaliar tudo na primeira biópsia?
• Se realmente houve uma falha:
  • Trocar esquema de tratamento: MMF -> CFA ou CFA -> MMF
  • Caso não seja possível realizar essa troca, outras opções que podem ser consideradas de maneira individual e condicional:
    • MMF 1g + Tacrolimus (TAC) 4mg/dia
    • MMF 2-3g + Belimumabe (BEL).
      • Evitar nos pacientes que possuem Classe 5, falha prévia a MMF E CFA ou proteinúria > 3g
    • TAC em monoterapia. Maioria dos estudos com orientais

Caso refratário

Definição (Consenso SBR2022): paciente que não respondeu a 2 esquemas de imunossupressão ou contraindicação a outros esquemas de tratamento

• Checar novamente os motivos da não resposta
• Considerar rituximabe 1g D0 + 1g D15

🥈Terapia sequencial (manutenção)

• 1ª Linha de tratamento:
  • Micofenolato: esquema preferencial nos pacientes que utilizaram o micofenolato no esquema inicial
  • Azatioprina: opção nos pacientes que utilizaram inicialmente ciclofosfamida.
    • Preferível quando há desejo gestacional e intolerância prévia ao micofenolato.

Obs: ambos são ótimas escolhas na terapia de manutenção

• Outras opções:
  • iCAL (Tacrolimus ou Ciclosporina):
    • Deve ser utilizado na menor dose efetiva para reduzir risco de nefrotoxicidade a longo prazo.
    • Carecem evidências para seu uso prolongado.
    • Evitar nos pacientes com MAT(microangiopatia trombótica) prévia.
      • Quando suspeitar de MAT?
        • HAS de difícil controle, anticoagulante lúpico positivo, SAF e/ou evento arterial prévio, proteinúria abaixo de 1g/24h, hematúria com dismorfismo glomerular e piora da função renal. Podendo vir associado a NL ou não.
  • Leflunomida
    • Novidade do guideline da SBR
    • Foi publicado em junho/2022 na An Rheum Dis, estudo comparando azatioprina ou leflunomida no tratamento de manutenção após esquema de indução com CFM EV por 6-9 meses em pacientes chineses. N total de 215. Seguimento por 3 anos
      • Flares renais semelhante entre os grupos, 15,7% do LFN 17,8% grupo AZA e sem diferença para o flare
      • Perfil e frequência de efeitos colaterais semelhantes, aprox 50%
• Corticoide
  • Ainda não temos um protocolo bem estabelecido de como realizar o desmame e sua suspensão
  • Deve-se avaliar de maneira individualizada e quando possível, realizar o desmame gradual e suspensão.
• Tempo de manutenção deve ser de 3-5 anos, devendo ser individualizado.
  • Nos pacientes recidivantes e de baixo risco de infecção, pode-se prolongar o tempo de manutenção para além dos 5 anos.

Classe 5 pura

Possui menor evidência pela sua menor frequência (representa 10%-20% dos casos)

Pela SBR todos os pacientes precisam ser imunossuprimidos, diferente do que é recomendado pelo KDIGO e EULAR que leva em consideração o nível de proteinúria.

• Assim como na classe 3 e 4, o tratamento é composto por 2 etapas:
  • Terapia inicial
  • Terapia sequencial
• Deve-se usar o corticoide associado a um imunossupressor na fase inicial como na classe 3 e 4

Terapia inicial

Corticoterapia

Usar menor dose na fase inicial quando comparada à classe 3 e 4

• Pulsoterapia com metilprednisolona (dose de até 500mg/dia por 3 dias), seguido por prednisona até 0,5mg/kg/dia com desmame em 3-6 meses para a dose de ≤ 5mg/dia

Imunossupressores

Não temos estudos randomizados e controlados

Opções (a princípio, sem ordem de preferência):

• Micofenolato
• Ciclofosfamida
• Azatioprina
• Inibidores de calcineurina

Não respondedores aos esquemas acima:

• MMF + TAC
• Rituximabe

Terapia adjuvante

É tão importante quanto a imunossupressão

• Hidroxicloroquina – sempre!
• Informar e educar o paciente
• Controlar os níveis pressóricos com alvo de pressão arterial ≤ 120/80mmHg, usando preferencialmente com IECA ou BRA
• Avaliar fatores de risco cardiovascular
• Fotoproteção
• Contracepção
• Vacinação
• Prevenção de infecção
• Saúde óssea
• Avaliar anticorpos antifosfólipides

Outros

Rebiópsia

Confere nosso resumo prévio da palestra do Dr. Brad Robin do ERA2022 sobre o tema link

Recomendações de leitura

Recomendações EULAR/ERA-EDTA 2019/2020

Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, Anders H-J, Aringer M, Bajema I, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2020;0:1–11. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-216924

Recomendações KDIGO 2021

Rovin, B. H., Adler, S. G., Barratt, J., Bridoux, F., Burdge, K. A., Chan, T. M., Cook, H. T., Fervenza, F. C., Gibson, K. L., Glassock, R. J., Jayne, D. R. W., Jha, V., Liew, A., Liu, Z. H., Mejía-Vilet, J. M., Nester, C. M., Radhakrishnan, J., Rave, E. M., Reich, H. N., … Floege, J. (2021). KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney International, 100(4), S1–S276. DOI:https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.021

Revisando do básico ao avançado

Parikh S V., Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update on Lupus Nephritis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020;76(2):265–81. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2019.10.017