⏱Minutagem

Introdução 00:00:32 Uricosúria e clearance de ácido úrico 00:03:25 Outros exames laboratoriais na investigação da gota 00:04:34 Como diferenciar o paciente entre hipoexcretor e hiperprodutor? (cálculo para clearance de ácido úrico) 00:06:12 Tratamento não medicamentoso 00:06:49 Importância da dieta para o paciente 00:07:40 Impacto da dieta no nível sérico do ácido úrico 00:10:00 Peso corporal e gota 00:10:34 Tratamento medicamentoso 00:11:05 Indicação da terapia redutora de ácido úrico 00:16:40 Medicações disponíveis para redução do nível sérico do ácido úrico 00:16:49 Alopurinol – racional para o uso, ajustes, dose e efeitos adversos 00:22:29 HLA-B5801 00:25:29 Benzobromarona – racional para o uso, ajustes, dose e efeitos adversos 00:34:02 Febuxostate 00:38:42 Momento de iniciar a terapia redutora de ácido úrico – Na vigência de crise VS Fora de crise 00:41:49 Alvos no tratamento da gota 00:42:47 Profilaxia para crise e opções de tratamento 00:52:39 Orientações ao paciente quanto a crise 00:54:39 Pontos práticos dos tratamentos disponíveis para crise (dose e momento de início)

🧮Confere abaixo a calculadora do clearance de ácido úrico.

Fórmula

ClrAU = (AUur x Diu)/ AUser

ClrAU = clearance de ácido úrico plasmático em ml/min
AUur = medida do ácido úrico na urina de 24h em mg/dl
Diu = diurese em ml/min, calculada pela razão em volume de urina em ml dividida por 1440 (total de minutos em 24h)
AUser = ácido úrico sérico em mg/dl

• Hipoexcreção renal se < 6 ml/min/1,73m²

Tratamento

• Dividimos o tratamento em farmacológico e não farmacológico.
• A gota ainda é uma doença subtratada, já que menos da metade dos pacientes recebem tratamento redutor de urato (TRU)

Tratamento não farmacológico

• Oriente o paciente quanto a hábitos saudáveis, controle de comorbidades e adesão ao tratamento
  • É necessário orientar a suspensão do tabagismo, reduzir o uso bebidas alcoólica e estimular a perda de peso, e redução da ingestão de alimentos ricos em purina

Dieta: as recomendações prévias, incluindo a do EULAR, reforçam a baixa evidência e eficácia das MEVs (mudança do estilo de vida) no tratamento de maneira isolada da gota. Porém, é importante reforçar a necessidade dessas medidas pelo alto risco cardiovascular dos pacientes na grande maioria dos casos.

Dieta geral

🚫Evitar ingestão de carne vermelha e frutos do mar

🚫Bebidas ricas em frutose (sucos de frutas naturalmente doces ex.: maça e laranja)

✅ Laticínios, vegetais, legumes, nozes e grãos integrai

Álcool (consumo deve ser reduzido)

• Limitar de duas unidades diárias para homem
• Limitar de uma unidade diária para mulher
• Quanto é equivalente a uma unidade? 🍺 Cerveja – 335ml; 🍷 – Vinho 118ml; 🥃- Destilado 44ml

Medicamentos: evitar medicamentos hiperuricemiantes

do, caso contrário avaliar suspensão.

• ❌Diuréticos tiazídicos e de alça
• ❓AAS em baixa dose, se bem indicado deve ser mantido, caso contrário avaliar suspensão.

Tratamento farmacológico:

• Não se esqueça de avaliar e tratar comorbidades como HAS, obesidade, DM, DLP e DRC
• Explique ao paciente o papel das medicações, objetivo do tratamento inicial e ao longo prazo
• Focos da terapia:
  1. Controle de crise e redução da frequência
  2. Redução do nível do ácido úrico a longo prazo.
• Alvos terapêuticos (nível de ácido úrico sérico)
  • Sem tofo: alvo < 6 (ACR e EULAR)
    • Estudo publicado em 2018 que comparou tratamento guiado pelo alvo (T2T) foi superior a terapia padrão.
  • Com tofo: alvo < 5 (EULAR) → para que a reabsorção seja mais rápida. Não há evidência para esse alvo, porém pode ser uma opção para pacientes com dano articular e doença extensa, uma vez que acelera a redução de todos e número de crises. (ACR e UTD)
• Principais motivos para não se atingir o alvo: baixa adesão e subdose. Menos de 20% dos pacientes que iniciam o tratamento aderem a longo prazo.

Crise:

• Orientar:
  1. Ao paciente a perceber os primeiros sintomas de crise para tratar de maneira inicial e imediata nas primeiras 24h, tendo como objetivo reduzir o tempo e intensidade de crise
  2. Manter medicação uricorredutora durante a crise
  3. Repouso relativo
  4. Não ingerir bebida alcoólica na crise
  5. Tratamento tópico com gelo pode ser usado
• Corticoide VO, intra-articular, AINE e colchicina.
  • Avaliar comorbidades, padrão da crise atual (mono vs poliarticular), intensidade e tempo de início.
  • Manter tratamento sintomático por 1-2 semanas ou até 48h após o término da crise.
  • Pode-se combinar o tratamento (ex.: AINE + colchicina) de acordo com a intensidade da crise.
• Opções
  1. AINE em dose plena +/- colchicina em dose baixa (0,5-1mg/dia)? referência guideline ACR 2015
     • Se DRC → evitar
     • Se úlcera péptica prévia ou sangramento/perfuração intestinal → preferir iCOX2 associado a gastroprotetor.
     • Se RCV elevado → evitar iCOX2
  2. Colchicina
     • Preferir nas primeiras 12 horas de crise e evitar se mais de 36h
     • Dose: 1mg seguido por 0,5mg (1h depois), seguido por 1 cp 12/12h
     • Não se faz mais altas doses de ataque devido efeitos adversos (EA)
     • Cuidado com pacientes com doença hepática, DRC ou idade > 70 anos, inibidores do citocromo P450 (claritromicina, ciclosporina, fluoxetina, inibidores da protease), bem como maior risco de miopatia com estatina e HCQ.
     • Não é dialisável.
     • Revisar medicações e ajustes para função renal
  3. Corticoide
     • Usar em crise poliarticular, na contraindicação ao uso de AINE ou colchicina e nos casos refratários.
     • Dose:
       • Prednisona 35mg/dia por 5 dias é comparável ao uso de AINES (Janssens HJ, 2008, Lancet)
       • Prednisona 0,5mg/kg/dia por 5-10 dias ou 2-5 dias em doose plena (0,5mg/kg/dia) seguido por edução gradual nos 7-10 dias seguintes com suspensão posterior.
         • O risco de flare durante o desmame de corticoide, principalmente nos pacientes com vários flares prévios, menor período intercrítico ou que não estão fazendo profilaxia. Nesses pacientes, o desmame deve ser mais lento (até 14 ou 21 dias)
     • Intramuscular (IM) em dose única de triancinolona acetonida ou metilprednisolona (40 a 80mg) ou mesmo IV metilpred. 0,5-1mg/kg)
     • Quadro monoarticular → artrocentese de alívio e corticoide intra-articular
  4. Anti-Il1 (anakinra, canaquinumabe ou rilonacepte)
     • Paciente refratário e com comorbidades
     • Risco de infecção e custo
     • No brasil, apenas o canaquinumabe 150mg SC é disponível.

Profilaxia da crise:

• A melhor maneira de prevenir uma crise é controlar a uricemia, porém até que os depósitos de urato sejam eliminados, outros tratamentos são necessários.
• Até 50% dos pacientes podem apresentar episódio de crise no início do tratamento
• Antigamente, era mais frequente a crise no início do tratamento uricoredutor devido as doses mais altas iniciais de alopurinol, o que vemos cada vez menos
• A profilaxia não evita a deposição e formação de cristais de UMS e não evita progressão da doença (erosão e formação de tofo). Por tanto, não substitui a terapia uricoredutora!
• ACR2020 – Recomenda que seja feita em todos os pacientes por 3-6 meses (em pacientes com crises recorrentes o tempo pode ser extendido)
• ACR 2012: Manter por 6 meses ou 3 meses após o alvo em pacientes sem tofos ou 6 meses após a normalização e resolução do tofo.
• Medicações para profilaxia:
• Colchicina (dose: 0,5 1-2x/dia)
  • Efeito colateral mais comum: trato gastrointestinal (diarreia, náuseas…)
    • A intolerância por diarreia é mais comum em idoso, uma opção é 0,5mg em dias alternados.
  • Efeito colateral mais grave: hepatotoxicidade, mielotoxicidade, neuromiotoxicidade (mais comum em paciente com DRC e/ou uso de estatina, ciclosporina, após meses a anos de uso)
  • Evitar em conjunto com inibidores do citocromo P450
    • Interações medicamentosas são mais comuns nesses nos pacientes em uso de: azitromicina, claritromicina, cetoconazol, antirretrovirais, diltiazem, verapamil)
  • Ajuste conforme DRC/TFG (UTD) uma vez que não é dialisável!
    • 30-60 → 0,5mg/dia
    • 15-30 → 0,25/dia ou dias alternados
    • Contraindicada em paciente com TFG < 15/10
• AINES em baixa dose (naproxeno 250mg/dia, 25mg de indometacina ou 100mg de celecoxibe) 1-2x/dia
  • Ausência de evidência
  • Usar em conjunto inibidores da bomba de prótons e profilaxia para doença ulcerosa péptica
• Corticoide em baixa dose ( ≤ 10mg/dia)
• iIL1 – Se contraindicação ou intolerância

Terapia redutora de urato

• É a melhor maneira estabelecer normouricenimia, reduzir o risco de novas crises, prevenir a deposição de UMS nos tecidos, promover a reabsorção de cristais e tofos.
• Para quem indicar?

• Posso iniciar terapia redutora de urato na crise?
  • Artigo 2022 (Jia, E) e ACR 2020 – recomendação condicional favorável
    • Motivos:
      • Paciente está mais motivado para iniciar o tratamento e momento educacional (ACR202 e opinião dos pacientes)
      • O início não aumenta o tempo ou intensidade da crise.
      • ACR → influenciada pela opinião dos pacientes.
    • Pontos negativos:
      • Receito quanto a precipitar nova crise e Piora a crise -> sem evidência para ambas
      • Iniciar a terapia sem saber o AU basal do paciente
      • Se paciente apresentar efeitos colaterais não saberemos qual foi a medicação
      • Sem evidência que isso alcance mais rápido o AU alvo < 6
      • Sem evidência de melhores desfechos ou adesão a longo prazo.
• Cuidados durante a terapia:
  • Começar com dose baixa no início do tratamento
    • Devagar e sempre, com objetivo de não reduzir muito rápido o nível sérico de ácido úrico e reduzir a chance de crise: aumentar a dose a cada 2-4 semanas
  • Tempo de tratamento indefinido (recomendação condicional ACR)
    • Nos pacientes em remissão, pode ser suspenso o tratamento caso paciente esteja sem crise e sem tofo há ano e AU no alvo.
    • TRU de maneira contínua é a regra, exceção é retirar remédio. Talvez naquele paciente que esteja muito tempo sem crise, sem tofo e que tenha aderido a MEV (dieta e exercício físico). Evidência que terapia intermitente é muito inferior a terapia contínua.
  • Orientar quanto a dieta e ajuste de medicamentos hiperuricemiantes, preferindo aqueles que possuem propriedade uricorredutoras (ex.: losartana, anlodipino)
• Medicações disponíveis.
  • Inibidores da xantina oxidase – iXAO
  • Uricosúricos: que aumentam a excreção renal de AU
  • Uricolíticos, que convertem o AU em alantoína
• iXAO (Inibidores da xantina oxidase):
  • São a primeira opção, sendo fortemente recomendado o alopurinol. (ACR)
  • Inibem a xatina oxidase, bloqueando a síntese hepática de ácido úrico
  • Alopurinol e febuxostate são opções disponíveis
    • Alopurinol (ALP)
      • O oxipurinol é um metabólito ativo que possui eliminação renal. Nos pacientes com DRC sua depuração é prolongada e acredita-se possuir relação com a síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol.
      • Dose incial
        • TFG <60 (não iniciar dose maior que 1,5mg/ml de TFG para reduzir risco de SHA): iniciar com 50mg 1x ao dia e aumentar 50mg a cada 2-4 semanas
        • TFG >30-60 → iniciar com 100mg e aumentar 100mg a cada 2-4 semanas
      • Dose máxima: 800-900mg/dia
      • 3-5% dos paciente possuem efeitos colaterais, sendo o mais grave a síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (SHA), que é rara (0,1-0,4%)
      • Efeitos colaterais: náuseas, leucopenia, trombocitopenia e hepatotoxicidade.
      • Síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (SHA)
        • Grave e com elevada mortalidade (até 20%)
        • Semelhante a síndrome DRESS (reação a droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos)
        • Oriente paciente para sinais de alarme (prurido, rash e febre), que se presentes indicam a necessidade de suspensão da medicação e realização de exames complementares para excluir SHA
        • Pode evoluir com Steven johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)
        • Pode ocorrer em qualquer momento do uso da medicação, mas é mais comum nas primeiras 8 semanas, principalmentez entre a 2-4 semana (carvalho + secrets).
        • Fatores de risco → DRC, diuréticos e presença do HLAB5801 (orientais, em especial chineses, tailandes e coreano)
        • HLAB5801 negativo não exclui a evolução para SHA, principalmente na descendência europeia.
        • É menos frequente se início no início em doses baixas (<100mg)
      • 50% dos pacientes em uso do alopurinol em doses até 300mg alcançam níveis séricos de AU < 6 e até 80% em doses de 600-800mg/dia
      • Pacientes com tofos extensos podem demorar mais para alcançar o alvo, mas refrataridade verdadeira é rara
    • No paciente com falha ao alopurinol, o ACR sugere que seja trocado para outro iXAO se ácido úrico > 6 e > 2 flares/ano ou tofo que não é reabsorvido – recomendação condicional.
  • Febuxostate
    • Presente no brasil apenas via importação, custo elevado
    • Inibidor seletivo não purínico da xantina oxidase (XO), metabolizado no fígado e eliminado via renal e fecal
    • Contraindicado de Child C e D → sem estudo
    • Sem necessidade de ajuste para TFG > 30 e child A e B
    • Eficiente em paciente com TFG 15-30, porém a dose não deve exceder 40mg/dia (FDA)
    • Dose inicial: 40mg/dia
    • Dose máxima: 80-120mg/dia
    • Efeitos colaterais: diarreia, náusea, cefaleia, exantema e hepatotoxicidade.
      • Também pode causar reação cutânea grave (SSJ e NET)
      • Risco cardiovascular
        • Estudos iniciais mostraram aumento modesto no risco cardiovascular (RCV), quando comparado ao allpurinol
        • Isso não foi demostrado no estudo CONFIRMS
        • No estudo CARES houve aumento do óbito por doença cardiovascular e isso motivou o black box warning do FDA
          • No entanto, nesse estudo a maioria dos pacientes possuia alto RCV com eventos prévios (IAM, AVEI e AIT), 45% dos pacientes perderam o seguimento
        • O estudo FAST não mostrou óbito CVC, mas nesse estudo, a população tinha menor RCV.
        • Estudo mais recentes não demonstraram aumento do risco cardiovasular
        • ACR: recomenda trocar para outra medicação, se paciente com histórico de risco cardiovascular, porém esta não é uma contraindicação absoluta.
• Uricosúricos (aumentam a eliminação renal do ácido úrico)
  • O principal mecanismo para elevação do ácido úrico sérico é pela redução na excreção renal
  • Quando pensar em usar?
    • Pacientes com menos de 60 anos, função renal preservada, uricosúria de 24h < 800mg (secrets – se < 700mg) em dieta regular ou ClAu < 6ml e sem história de nefrolitíase.
  • Mecanismo de ação: Atuam no túbulo contorcido proximal nos transportadores (GLUT9, URA1, OAT 1, OAT 2, OAT 3, OAT 4)
  • Existem diversas medicações (probenecida, sulfimpirazona, benzbromarona e lesinurade)
  • Benzbromarona (BZM)
    • Disponível no Brasil
    • Uricosúrico potente de longa duração, inibindo a reabsorção do AU mediada pelo URAT1.
    • Metabolizado no fígado e excretado pela bile (não necessita de correção para f. renal)
    • Tem meia vida curta (3h), porém seu metabólito ativo, a 6-hidroxibenzbromarona, mantém as propriedades uricosúricas e tem uma meia-vida superior a 24 h.
    • Deve ser iniciada em dose baixa (25-50mg/dia) com aumento progressivo da dose até 200mg/dia.
    • Paciente com TFG preservada, é estimado que 100mg de BZM são equivalentes a 400mg de ALP
    • Efeitos colaterais:
      • Diarreia
      • Nefrolitíase
        • Medidas para reduzir o risco de nefrolitíase são:
          • Iniciar em dose baixa,
          • Manter hidratação adequada (2-3L/dia)
          • Opção: uso de bicarbonato de sódio (3-7,5g/dia) ou citrato de potássio (7,5g) para alcalinização urinária (manter o pH entre 6-6,5)
      • Hepatotoxicidade
        • EUA e alguns países da europa não utilizam
        • É raro hepatite grave e fulminante, apenas 11 casos descritos na literatura. Hepatite no geral → 1/17.000 habitantes.
        • Evitar em pacientes hepatopatas, em conjunto com outras medicações hepatotóxicas ou etilistas.
        • Monitorar com maior cautela no primeiro ano de uso (semanalmente no primeiro mês, quinzenal no segundo mês, mensal no 3º ao 6º mês, e a cada 2 meses até o final do primeor ano de uso) – recomendação empírica
        • Suspender e orientar paciente a suspender se apresentar náusea, êmese, dor abdominal, icteríca ou colúria
• Uricolíticos
  • Convertem o ácido úrico em alantoína que por sua vez é excretada via renal (mais hidrossolúvel e não se acumula no organismo).
  • Utilizadas principalmente na Síndrome de líse tumoral
  • São uricases recombinantes derivadas de aspergillus flavus
  • Utilidade limitada na gota, por causa da meia-vida curta, desenvolvimento de anticorpos neutralizantes, risco significativo de efeitos adversos sérios imunomediados e da perda de eficácia após 6-15 meses de terapia.
  • Pegloticase (forma de PEG-uricase)
    • Aprovada nos EUA para adultos refratários a terapia convencional.
    • Estudos fase 3 (excluíram pacientes cardiopatas, transplantados, diálise, gestantes e Deficiência de G6PD) comparam 8mg a cada 2 ou.4 semanas com placebo.
      • A dose quinzenal foi superior.
      • 89% dos pacientes desenvolveram anticorpos (associação com perda de resposta e reação infusional)
    • Recomendada a suspensão da medicação em pacientes que ficam com AU superior a 6mg/dl 2 semanas após a infusão ou AU >6 antes da infusão
    • iniciar profilaxia para crise 1 semana antes do início da medicação por reduzir rapidamente os níveis de AUS nas 1ªs primeiras 24h do tratamento e risco de crise em até 80% dos pacientes
    • Não deve ser usada com outras TRU devido estas confundirem a avaliação do AUS
    • ACR: Recomenda em pacientes com AU fora do alvo que não toleram outras medicações, crises recorrentes (≥ 2/ano) ou tofo que não reabsorve.
    • No é disponível no brasil
    • Contraindicado em pacientes com D6GPD

• Na prática, por que preferimos usar o alopurinol na maioria das vezes?
  • Preço, acesso e eficácia, mesmo nos pacientes que são hipoexcreterores (90%)
• A terapia combinada é uma opção em pacientes refratários e com tofos
  • Os uricosúrico são usados em combinaçao mesmo em paciente hiperprodutores, uma vez que com a redução sérica do ácido úrico pelo alopurinol, há redução da sua excreção urinária

Referências

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