💧 Novas diretrizes britânicas para o manejo da Doença de Sjögren

Diretrizes da Sociedade Britânica de Reumatologia sobre o Manejo da Doença de Sjögren (DS) em adultos e forma Juvenil

Sumário das Diretrizes de Doença de Sjögren 2024

1. Passo um: Confirme o diagnóstico.

• A DS em adultos deve ser diagnosticada em linha com os critérios ACR/EULAR para DS de 2016:
  • Anti-RO positivo (3 pontos)
  • Focus score ≥ 1 (3 pontos)
  • Teste de coloração ocular alterado (OSS) ≥ 5 (1 ponto)
  • Teste de Schirmer ≤ 5 mm/5 min (1 ponto)
  • Teste de fluxo salivar não estimulado < 0,1 ml/min (1 ponto)
• A classificação para DS necessite de 4 ou mais pontos …. para aprender e não esquecer:
  • 1 exame que demonstra autoimunidade (autoanticorpo ou biópsia) E
  • 1 teste funcional
• Caso não tenha cesso a biópsia, considerar a ultrassonografia como uma alternativa para suporte diagnóstico.
• Avalie comorbidades, complicações e sobreposições – exame clínico, urina 1, Hemograma, TGO, TGP, Ureia, Creatinina, C3, C4, CPK, bicarbonato, Anti-CCP, fator reumatoide (FR), Vitamina D, Anti-DNAds

Passo dois:

Trate os sintomas

• Olho seco: inicie colírio lubrificante sem conservantes até quatro vezes por dia, oriente compressa morna ocular por 10 minutos diariamente
• Boca seca: uso de salivar artificial e higiene bucal
• Secura sistêmica: considere pilocarpina 5mg uma vez ao dia, com acumento gradual até 5mg 3x/dia (dose máxima de 5mg 6x/dia)

Passo três:

Tratamento sistêmico

• Considere hidroxicloroquina
• Considere outros MMCD de acordo com indicação específicas conforme o guideline

Passo quatro:

Extras e situações especiais

• Caso esteja planejamento engravidar – oriente sobre o risco de lupus neonatal e bloqueio cardioventricular congênito
• Se comorbidades – trate de maneira apropriada
• Diagnóstico precoce de linfoma é essencial para o tratamento curativo.

Estilo de vida:

• Monitoramento de longo prazo da condição é recomendado.
• Utilize óculos para evitar evaporação ocular
• Maximize a ingestão de omega três na dieta ou suplemente
• Evite ambientes com fumaça e secos
• Umidificar o ambiente
• Reduze o consumo de açucar
• Realize a higiene dentária com cuidado
• Mantenha-se ativo

Para mais informações, consulte as diretrizes completas em rheumatology.org.uk/guidelines

---

Desenvolvimento e Racional para as Diretrizes

• Doença de Sjogren (DS) continua sendo uma doença autoimune crônica e com poucas opções de tratamentos. Embora xerostomia e xeroftalmia sejam características clássicas descritas, a secura de outras mucosas e manifestações sistêmicas, incluindo fadiga e artralgia, são comuns. Características sistêmicas (extraglandulares) afetam pelo menos 70% e incluem artrite inflamatória, envolvimento da pele, anormalidades hematológicas, neuropatias, doença pulmonar intersticial (DPI) e linfoma de células B (risco de 5-10%).

Conteúdo, Formulação, Força da Recomendação e Força de Conformidade

• Sistema GRADE foi utiizado, sendo que o nível de evidência C foi definido como baixo ou muito baixo.
• O conteúdo, a força de recomendação e o grau de concordância (GC) foram determinados pelas respostas do grupo de trabalho. Apenas recomendações com uma GC superior a 80% foram incluídas.

Perguntas guias e Recomendações

1. 🧪Na suspeita de DS, qual é a acurácia do FAN, ENA e novos autoanticorpos?
   • ANA—sensibilidade 58–85%; especificidade 50–97%
   • ENA—sensibilidade 89–92%; especificidade 71–77%
   • IgA RF—sensibilidade 72–83,1% e especificidade 78,4%
   • Antígenos novos — anticorpo anti-alfa-fodrina sensibilidade 39,3%, especificidade 83,1%; autoanticorpos de SD inicial (SP1, anti-proteína salivar; CA6, anti-anidrase carbônica VI; PSP, anti-proteína secretora do parótida) sensibilidade 55,6%, especificidade 26,9%

✅Recomendações

• Não realize o FAN na ausência de indicadores clínicos de DS ou outras DTCs (Doenças do Tecido Conjuntivo) (1, C) (GC 94.6%). Use FAN como um exame de triagem onde há suspeita clínica de uma DTC (1, C) (GC 93.9%).
• Realize o ENA mesmo que o FAN seja negativo se houver um alto índice de suspeita de DS (1, C) (GC 96.7%).

2a. 💻Na suspeita de DS, qual é a precisão diagnóstica da ultrassonografia das glândulas salivares (USGS)?

• Um novo sistema de pontuação semiquantitativo em quatro graus para as glândulas parótidas e submandibulares, variando de grau 0 (normal), até grau 3 (alterações severas), demonstrou que adicionar USGS aos critérios ACR/EULAR de 2016 melhorou a sensibilidade de 90,2% para 95,6%. Além disso, uma meta-análise de 65 estudos publicados em 2020, que incluiu 54 estudos e e um total de 6087 indivíduos, mais dois estudos recentes envolvendo 269 e 243 indivíduos, todos confirmaram a utilidade do USGS.

✅Recomendações

• USGS pode fornecer informação para determinar a presença ou ausênsia de evidência para DS (1, A) (GC 95.2%).
• USGS não substitui testes de anticorpos ou análises histológicas nos critérios de classificação de DS em adultos (1, A) GC 96.4%).

2b. ☢️Na suspeita de DS, qual é a acurácia diagnóstica de outras modalidades de imagem?

• ✅Recomendação: Embora possam fornecer informações complementares úteis, não foi recomendado outras modalidades de imagem adicionais além do USGS na avaliação rotineira da DS (1, C) (GC 97.3%).

3a. 🔪Na suspeita de DS, qual é a precisão diagnóstica da biópsia das glândulas salivares maiores (BxMa) e menores (BxMe)?

• Biópsia de GS menor (labial)—sensibilidade 80–92%; especificidade 88–97%— é parte essencial dos critérios classificatórios ACR/EULAR de 2016 quando o anti-Ro é negativo.
  • Complicações da BxMe são geralmente baixas e menores naqueles submetidos a técnica minimamente invasiva em comparação com a técnica de incisão linear.
• Biópsia de glândula parótida—sensibilidade 78%; especificidade 86%.
  • Complicações da biópsia de glândula parótida foram infrequentes sem perda sensorial permanente observada em uma pequena série de casos e taxas semelhantes à biópsia de glândula salivar labial em outra.
• Um estudo pequeno recente investigou a biópsia de agulha grossa guiada por US da glândula parótida e relatou amostras adequadas para diagnóstico em 97% dos casos [66]. Não é amplamente disponível no Reino Unido e estudos maiores podem ser necessários para entender a confiabilidade e comparabilidade dessa abordagem em comparação com as abordagens convencionais.

✅Recomendações

• Biópsia de glândula salivar menor (labial) de ser considerada para auxiliar no diagnóstico dos pacientes com suspeita clínica de DS onde o diagnóstico não pode ser feito por características clínicas e sorológicas isoladas (1, A) (GC 98.2%).
• Atualmente, há evidências insuficientes para recomendar rotineiramente a biópsia da glândula lacrimal na DS (1, C) (GC 98.2%).

4a. 🦀Em pessoas com DS confirmada, existem biomarcadores que podem prever o desenvolvimento de linfoma?

• Os seguintes marcadores são consistentemente descritos como preditores do desenvolvimento futuro de linfoma:
  • Baixo C3/C4 com baixo C4 sendo o preditor mais forte
  • Evidência clínica de aumento da glândula salivar
  • Evidência clínica de linfadenopatia
  • Crioglobulinemia
  • Gammopatia monoclonal
  • Alto escore de foco (>4)
• Além disso, sinais e sintomas clínicos associados ao linfoma devem alertar para a possível existência de NHL (Linfoma Não-Hodgkin) precoce/microscópico. Estes incluem sintomas B (sudorese noturna persistente, febre e perda de peso de ≥10% nos últimos 3 meses), linfocitose monoclonal na citometria de fluxo de sangue periférico e esplenomegalia.

✅Recomendação

• Pacientes com DS devem ser submetidos a investigações adicionais se apresentarem nova parotidite ou outros sintomas que possam sugerir o desenvolvimento de linfoma (1, A) (GC 98.75%).

4b. ❗Em pessoas com DS confirmada, existem biomarcadores mensuráveis que podem prever a progressão da doença ou o desenvolvimento de doença extraglandular?

• As seguintes características estão associadas a um maior risco de progressão para doença extra-glandular sistêmica:
  • Anti-Ro positivo
  • Idade mais jovem de início
  • Afro-americanos
  • Sexo masculino
  • FR positivo

✅Recomendação

• A avaliação de base de indivíduos com DS deve incluir uma avaliação clínica e sorológica completa para informar sobre o risco de desenvolvimento de características extra-glandulares e progressão da doença (1, B) (GC 97.6%).

5. Em pessoas com DS, que outros exames devem ser rotineiramente realizados para excluir condições associadas, como doença celíaca ou tireoidopatias?

• Recomendação: Considere a triagem para condições comumente associadas, conforme orientado pela idade e/ou apresentação clínica (1, B) (GC 94.7%). As seguintes investigações adicionais sejam realizadas na avaliação inicial e repetidas conforme clinicamente indicado, para detectar comorbidades e doenças autoimunes associadas:
  • Níveis de vitamina D;
  • Função tireoidiana;
  • Testes de função hepática (e anticorpos antimitocondriais, se indicado);
  • Anti-transglutaminase tecidual IgA;
  • Imunoglobulinas e eletroforese sérica;
  • Bicarbonato sérico;
  • CPK.

6. Na xeroftalmia – qual é o tratamento tópico mais eficaz?

• Na prática, a maioria dos reumatologistas no Reino Unido realiza o tratamento com colírio contendo hialuronato de sódio durante o dia e um lubrificante ocular à noite; os colírios à base de carmelose podem oferecer melhor retenção e os colírios contendo álcool polivinílico ou combinações de lipídios são benéficos na estabilização do filme lacrimal. Sempre utilize colírios sem conservantes. Esteja ciente de que as formulações mudam frequentemente e algumas gotas podem se tornar indisponíveis em curto prazo. Esteja preparado para substituir as formulações, se necessário, garantindo que você sempre prescreva uma opção sem conservantes.
• ✅Recomendação: Oriente o uso regular de um colírio lubrificante sem conservantes (por exemplo, a cada 2-3 horas) (1, A) (GC 94.4%).
• Recomendação: Colírios de soro autólogo ou alogênico podem ser utilizados em indivíduos com sintomas persistentes, apesar do tratamento com colírios convencionais. No Reino Unido, os colírios de soro estão disponíveis apenas através de centros especializados, de acordo com a política publicada pelo NHS. (1,A) (GC 91,9%)
• Recomendação: Colírios de esteroides tópicos, sob orientação da oftalmologia, podem ser oferecidos a curto prazo a indivíduos com inflamação persistente contínua, apesar do tratamento máximo com colírios convencionais (1, A) (GC 94,9%).
• Recomendação: Colírios tópicos de ciclosporina, sob supervisão oftalmológica, podem ser indicados para aqueles com inflamação superficial persistente, apesar do tratamento máximo com colírios convencionais para os olhos (1, B) (GC 94,9%).
• Recomendação: Recomende uma compressa quente nas pálpebras por pelo menos 10 minutos diariamente (1, A) (GC 94,9%).
• Recomendação: O Lipiflow (terapia de pulsação térmica), a terapia IPL (luz intensa pulsada) e a sondagem das glândulas de Meibomius atualmente não são financiados pelo NHS como tratamentos no Reino Unido. Atualmente, há evidências insuficientes para recomendar seu uso rotineiro. No entanto, esses procedimentos são seguros e, em alguns casos, há evidências fracas de benefício no olho seco, e os indivíduos podem optar por se submeter a esses tratamentos no setor privado (2, C) (GC 84,5%).
• Recomendação: Aqueles com xeroftalmia associada à disfunção das glândulas de Meibomius ou blefarite podem ser tratados a curto prazo com antibióticos orais ou tópicos com ação anti-inflamatória (2, B) (GC 92,3%).
  • Recomendação: Outra opção nesses pacientes é o uso de colírios contendo lipídios ou sprays oculares lipossomais como tratamento adjunto (2, C) (GC 90,2%).
• Recomendação: Os tampões lagrimais são adequados em certas circunstâncias, mas podem piorar a inflamação da superfície corneana. A seleção cuidadosa do paciente é importante (1, C) (GC 96,3%).
• Recomendação: Há evidências insuficientes para recomendar a terapia de reposição androgênica para xeroftalmia (2, C) (GC 96,3%).

7. Na xerostomia – qual é o tratamento tópico mais eficaz?

• ✅Recomendação: Sugira substitutos de saliva para alívio sintomático (2, C) (GC 93.3%).

8. Qual é o tratamento tópico mais eficaz para secura vaginal?

• ✅ Recomendações: Considere o uso de hidratantes vaginais não hormonais, além de cremes de estrogênio em mulheres peri ou pós-menopausa com secura vaginal significativa (2, C) (GC 97.5%).

9a. Em pessoas com DS que apresentam sintomas secos, qual é o tratamento estimulante mais eficaz?

• ✅ Recomendação: Considere um teste com pilocarpina (5 mg uma vez ao dia, aumentando para 5 mg três/quadros vezes ao dia) naqueles com sintomas significativos de xeroftalmia e/ou xerostomia e evidência de função glandular residual (1, A)

9b. Qual é a eficácia clínica do flúor, xilitol, clorexidina, saliva artificial ou dieta na prevenção do desenvolvimento ou progressão de cáries dentárias e doenças gengivais?

• ✅ Recomendação: Recomende a escovação regular com pasta de dente com flúor, cuidados dentários proativos e o uso de produtos contendo xilitol como alternativa ao açúcar para prevenir a cárie dentária (2, C) (GC 95.6%).

10a. Qual é a eficácia clínica dos tratamentos nas manifestações sistêmicas?

• Características sistêmicas (extraglandulares) são vistas em até 70% dos pacientes com DS e são graves em 15%.
• Os órgãos mais envolvidos são as articulações, pulmões, pele e sistema nervoso periférico.
• Raynaud e tireoidopatias tendem a ser mais comuns em mulheres, e envolvimento pulmonar e neuropatias periféricas são mais comuns em indivíduos com duração da doença superior a 10 anos.
• Outras características sistêmicas podem incluir doença hepática autoimune, envolvimento renal, lúpus cutâneo subagudo, trombocitopenia imune, miosite, gamopatia monoclonal de significado indeterminado e linfoma.
• O reconhecimento de sintomas neuropsiquiátricos é crescente.
• Medicamentos imunomoduladores convencionais:
• Hidroxicloroquina
• Existem vários estudos envolvendo HCQ, mas nenhum estudo novo desde a última diretriz foi publicada.
• O maior (JOQUER) não atingiu seu desfecho primário, mas houve uma tendência de melhora na artralgia durante o seguimento de longo prazo. Além disso, a reanálise do ensaio, estratificando indivíduos em diferentes subgrupos baseados em sintomas, demonstrou que aqueles com alta carga de sintomas mostraram melhorias significativas no escore ESSPRI. Uma revisão sistemática e meta-análise do uso de HCQ na DS incluiu 13 estudos e 987 indivíduos com DS (9 da literatura em inglês e 4 publicados em chinês). Os autores concluíram que o HCQ demostrou eficácia significativa na melhora dos sintomas orais, taxas de fluxo salivar não estimulado, índices inflamatórios e imunoglobulinas, mas não em sintomas oculares, fadiga ou manifestações extraglandulares. No entanto, os revisores combinaram ECRs, estudos observacionais e estudos de braço único onde usaram o controle como linha de base. Isso provavelmente tendenciou os resultados.
• Evidências indiretas do benefício do HCQ são fornecidas pelo estudo de coorte KISS e por um estudo retrospectivo multicêntrico da Argentina. O estudo de coorte KISS seguiu 256 indivíduos com DS por três anos. Eles descobriram que o uso de HCQ estava associado a menor dano orgânico (P = 0.008) durante o período de acompanhamento de 3 anos. Na coorte argentina, que incluiu 221 indivíduos, dos quais 77% foram expostos ao HCQ, eles encontraram uma prevalência menor de artrite, fadiga, púrpura, Raynaud e hipergamaglobulinemia no grupo tratado com HCQ ao longo do tempo.
• ✅ Recomendação: Em indivíduos com fadiga significativa e sintomas sistêmicos, considere um teste terapêutico de HCQ por 6–12 meses (2, C) (GC 95.6%).
• Corticosteroides
• Existem relatos de caso e pequenas séries de casos sugerindo que os corticosteroides (CS), como prednisolona e prednisona, ajudam certas características sistêmicas, incluindo doença pulmonar, citopenias e, em combinação com CYC, envolvimento neurológico. Um pequeno estudo aberto de baixa dose de prednisolona (5–7.5 mg por dia) com apenas 20 indivíduos em um único centro mostrou melhoria nos sintomas secos e melhora modesta nas taxas de fluxo salivar.
• As diretrizes norte-americanas e europeias recomendam o uso de CS em curto prazo, se necessário, mas em geral incentivam o uso de agentes poupadores de corticoides se for necessário uso contínuo. Não há evidências de qualidade do benefício, mas os esteroides continuam sendo amplamente utilizados para manifestações sistêmicas específicas, incluindo envolvimento renal, e com cursos curtos para parotidite.
• ✅ Recomendação: Corticoides sistêmicos podem ser usados por curto prazo para indicações específicas, mas não devem ser prescritos rotineiramente no manejo da DS (2, C) (GC 97.7%).

Tratamento da doença sistêmica – medicamentos imunossupressoras convencionais

• A base de evidências para o uso de drogas imunossupressoras além da HCQ na DS é pobre e a prática individual varia consideravelmente. As evidências disponíveis foram resumidas abaixo, mas é recomendado que quaisquer decisões sobre o uso de drogas imunossupressoras sejam feitas caso a caso.
• Além da HCQ, houve uma série de estudos de qualidade ruim que examinaram o uso de outros imunossupressores. Todos foram pequenos, na maioria não eram RCTs e a maioria não mostrou benefício.
• AZA foi descrita como útil em relatos de casos para manifestações sistêmicas como doença pulmonar, mielopatia e citopenias, mas um ECR sugeriu que ela não tem um papel rotineiro no tratamento e foi associada com uma alta frequência de efeitos colaterais. A diretriz japonesa não recomenda AZA e outras diretrizes sugerem seu uso apenas quando outras estratégias de tratamento falham ou quando um efeito poupador de esteroides é necessário.
• MTX é considerado o medicamento de escolha para pessoas com AR e artrite inflamatória significativa associada ao SD. Um estudo piloto aberto, semanal de MTX em 17 indivíduos com SD mostrou melhora nos sintomas secos, parotidite, tosse seca e púrpura, mas sem melhora em parâmetros objetivos de olhos secos e boca seca. Apesar da falta de evidência objetiva de eficácia e da escassez de dados de ensaios, as diretrizes europeias e norte-americanas recomendam o uso de MTX no quadro articular associada ao SD.
• Um ensaio aberto, de um único centro, de micofenolato em apenas 11 indivíduos relatou uma redução significativa na hipergamaglobulinemia e um aumento nos níveis de complemento, mas pouco efeito sobre as manifestações glandulares. Relatos de casos apoiam o uso de micofenolato em agranulocitose associada ao SD e DIP. Ele não é recomendado nas diretrizes japonesas ou norte-americanasvmas Saraux et al. sugerem considerá-lo para doença pulmonar, e há evidências de um papel no manejo de DIP associada a CTD.
• Houve algum benefício em um estudo de leflunomida (LEF) em SD com apenas 15 indivíduos, dos quais a maioria desenvolveu efeitos colaterais significativos. Um RCT mais recente de 29 indivíduos sobre terapia combinada de LEF/HCQ mostrou algum benefício clínico com diminuição significativa na pontuação ESSDAI e poucos efeitos colaterais, e é apoiado por evidências imunológicas de benefício.
• Há relatos anedóticos de tratamento bem-sucedido de cistite intersticial associada ao SD, eritema anular, aplasia de células vermelhas e pneumonite com ciclosporina oral. Um estudo de fase II aberto de ciclosporina A em baixa dose (2 mg/kg) mostrou melhora do quadro articular. As diretrizes japonesas não recomendam e as diretrizes norte-americanas encontraram poucas evidências para seu uso.
• Não há ensaios controlados de ciclofosfamida (CFM) em SD e em geral sua toxicidade dificultaria o uso rotineiro. No entanto, há relatos de casos publicados e séries documentando tratamento bem-sucedido de mielite associada ao SD, trombocitopenia refratária, glomerulonefrite e doença pulmonar. Na prática, seu uso é reservado para aqueles com acometimento de órgão alvo em progressão e em muitas dessas situações clínicas, o rituximabe (RTX) agora seria o tratamento de escolha na América do Norte e Europa. As diretrizes japonesas sugerem seu uso em envolvimento pulmonar, renal ou do SNC.
• A maioria dos medicamentos imunossupressores convencionais pode ser usada off-label em crianças a partir dos 2 anos de idade, com exceção de LEF, que não é aprovado para uso em pessoas menores de 18 anos.
• ✅ Recomendação: Medicamentos imunossupressores convencionais não são rotineiramente recomendados para uso em SD fora do tratamento de complicações sistêmicas específicas (2, C) (GC 94.7%).

Tratamento de doença sistêmica – drogas biológicas

• As drogas biológicas não são aprovadas pelo NICE para DS. Dos poucos pacientes que recebem biológicos, isso geralmente é ou como parte de um ensaio clínico ou porque atendem aos critérios para AR ou outra CTD (geralmente LES).
• Todos os RCTs recentes em DS dependem do ESSDAI como seu principal endpoint. Há limitações significativas ao ESSDAI e, à luz disso, foram desenvolvidas e propostas duas novas medidas de desfecho, CRESS [238] e STAR [239], para uso futuro. A reanálise de alguns dos estudos mostrados abaixo usando CRESS demonstram uma resposta estatística à intervenção de tratamento.
• Abatacept: No geral, as evidências para o abatacept permanecem inconclusivas e mais estudos são necessários antes que o abatacept possa ser rotineiramente recomendado.
• Agentes Biológicos Direcionados ao IL-1 (anakinra): Uma revisão sistemática da eficácia das terapias direcionadas ao IL-1 no tratamento de doenças imunomediadas não encontrou evidências adicionais de eficácia para SD.
• Terapias Anti-TNF: Nenhuma das diretrizes publicadas recentemente recomenda agentes anti-TNF como tratamento para SD primário, embora indivíduos com AR ou outra CTD possam receber anti-TNF de forma segura para sua doença associada, se necessário [207, 208]
• Belimumab: Um pequeno estudo aberto de belimumabe em DS ativa recrutou 30 indivíduos e demonstrou uma pequena melhoria no escore ESSDAI a partir da linha de base. O efeito foi mais marcado no domínio glandular [253]. Há razões teóricas para apoiar o uso combinado de rituximabe e belimumabe. O belimumabe foi estudado em combinação com rituximabe, sendo este último usado para induzir depleção de células B e o belimumabe utilizado para manter o efeito, em um estudo duplo-cego fase II [256]. Um total de 86 indivíduos foram randomizados em quatro braços de tratamento, incluindo placebo. As reduções do ESSDAI foram, numericamente, maiores ao longo do tempo com o tratamento combinado do que com o placebo, com a quase completa depleção de células B na biópsia de glândula salivar menor. As diretrizes europeias sugeriram belimumabe como terapia de resgate em casos de doença sistêmica grave refratária à imunossupressão convencional e rituximab [257].
• Ianalumab (VAY736): Ianalumab é um mAb que depleta células B e bloqueia o receptor BAFF, potencialmente contornando o aumento da resposta BAFF vista após depleção de células B com outros agentes como o rituximabe. Um estudo fase II em uma pequena coorte demonstrou depleção significativa e sustentada de células B com algum benefício clínico [262]. Um RCT placebo controlado multicêntrico subsequente confirmou a eficácia clínica e segurança e mais análises estão em andamento [263].” – atualmente temos X no clinicaltrials.gov em andamento
• Iscalimab (também conhecido como ZF-533): Iscalimab é um anticorpo monoclonal anti-CD40 totalmente humanizado que bloqueia o CD40. Em um RCT controlado por placebo fase II de 44 indivíduos, iscalimab mostrou-se seguro e bem tolerado com um efeito biológico mensurável na formação do centro germinativo e melhoras nos escores ESSDAI e ESSPRI. – atualmente temos 2 no clinicaltrials.gov em andamento
• Inibidores de JAK e BTK: A inibição de JAK suprimi a expressão de genes relacionados ao IFN e BAFF tanto em um modelo animal de DS quanto em células epiteliais glandulares salivares humanas in vitro. Há vários estudos em andamento examinando inibidores de JAK em DS, mas nenhum relatou benefício clínico até o momento.
• Tirosina quinase de Bruton (BTK): A BTK é uma tirosina quinase citoplasmática e membro da família das proteínas tirosina quinases (PTK). É expressa seletivamente em células dos sistemas imunológicos adaptativo e inato, incluindo células B, macrófagos, plaquetas, mastócitos e basófilos. A inibição da BTK mostrou ser eficaz em neoplasias de células e o interesse está crescendo em seu uso potencial em doenças autoimunes mediadas de células B.
  • LOU064 é um novo inibidor covalente de BTK que demonstrou seletividade in vitro contra quinases relevantes com alta potência e eficácia em modelos pré-clínicos de inflamação e relatos preliminares dos ensaios clínicos de fase II/III sugerem um perfil de segurança favorável e alguma melhora nos escores ESSDAI, taxas de fluxo salivar e imunoglobulinas [269]”
• Tocilizumab: Há relatos de casos iniciais de indivíduos com DS respondendo ao tratamento com tocilizumabe, com melhora no fluxo salivar e lacrimal e redução de infiltrados inflamatórios na biópsia de glândula salivar menor em um caso e melhora em mielite associada a DS em outro caso. Um RCT duplo-cego multicêntrico subsequente de 110 indivíduos não demonstrou benefício clínico do tocilizumabe em comparação com placebo ao longo de um período de estudo de 6 meses. Uma avaliação post-hoc dos dados do ensaio ETAP mostrou que as taxas de resposta CRESS nas visitas de endpoint primário foram de 18% (10 de 55) para tocilizumab vs 24% (13 de 55) para placebo (P = 0,48) no ensaio ETAP.
• Rituximab: Estudo inicial aberto sobre o rituximabe em uma pequena coorte de pacientes com DS precoce confirmou a depleção eficaz de células B e pareceu demonstrar melhora clínica, especialmente naqueles com função glandular residual. Isso foi seguido por uma série de relatos de casos e pequenas séries de casos que relataram o tratamento bem-sucedido de complicações sistêmicas, incluindo linfoma, trombocitopenia imune, crioglobulinemia, doença pulmonar, glomerulonefrite membranoproliferativa e doenças neurológicas na DS. Dois pequenos ensaios clínicos randomizados ao longo de 24 e 48 semanas sugeriram efeitos benéficos na fadiga e taxas de fluxo salivar. No entanto, nenhum dos subsequentes ensaios clínicos randomizados, placebo controlados de fase III alcançou seu desfecho primário, avaliando melhorias relatadas pelos pacientes em dor, fadiga e secura.
• O estudo TEARS incluiu 120 indivíduos com doença ativa, randomizados para receber duas infusões de rituximabe com duas semanas de intervalo ou placebo. Este estudo não conseguiu alcançar uma melhora significativa nas medidas de EVA de secura, atividade global da doença, fadiga e dor, apesar de uma melhoria nas taxas de fluxo salivar e uma resposta laboratorial mensurável.
• O ensaio TRACTISS com 133 indivíduos administrando duas infusões de rituximabe no início e repetindo aos 6 meses também não mostrou melhorias significativas nos resultados gerais, embora os autores tenham observado uma pequena melhoria nas taxas de fluxo salivar não estimuladas. No entanto, uma avaliação post hoc dos dados do ensaio TRACTISS mostrou que as taxas de resposta CRESS nas visitas de desfecho primário foram de 49% (33 de 67) para rituximabe versus 30% (20 de 66) para placebo (P = 0,026).
• Duas revisões sistemáticas e uma meta-análise do tratamento com rituximabe para DS concluíram que, embora houvessem algumas evidências fracas de melhora na função da glândula lacrimal, não havia evidências gerais de melhora na secura oral, fadiga ou qualidade de vida, e evidências insuficientes para apoiar o uso rotineiro.
• No entanto, há algumas evidências de que o RTX pode ter um papel naqueles com manifestações orgânicas específicas, incluindo DPI. O grupo de diretrizes norte-americano concluiu que haviam evidências suficientes para sugerir o rituximabe quando as terapias convencionais, incluindo imunomoduladores, se mostraram insuficientes. Eles recomendaram que fosse considerado para aqueles com uma variedade de complicações sistêmicas, incluindo vasculite, parotidite grave, artrite inflamatória, doença pulmonar e neuropatia periférica. As diretrizes europeias mais recentes sugeriram que o rituximabe pode ser considerado para doença sistêmica grave e refratária, especialmente aqueles com vasculite crioglobulinêmica. O rituximabe também tem sido comumente prescrito por pediatras para casos selecionados de jSD, com 40% dos clínicos pesquisados afirmando que o utilizaram para manifestações sistêmicas e 9% para parotidite recorrente. O rituximabe também se mostrou benéfico no tratamento do linfoma MALT e manifestações neurológicas em crianças, conforme vários relatos de casos.
• ✅ Recomendação: Medicamentos biológicos atualmente não são recomendados para uso na DS além do tratamento de complicações sistêmicas específicas. (2,C) (GC 93,5%)

Tratamento da doença sistêmica – diversos

• IVIG Há evidências anedóticas que apoiam o uso da terapia IVIG em neuropatia sensitivomotora associada à DS e em neuropatia sensorial sem ataxia, a partir de coortes retrospectivas e observacionais e relatos de casos. O tratamento com imunoglobulina também foi usado com sucesso em miosite associada à DS refratária que não responde ao tratamento convencional. Não há evidências para seu uso rotineiro em indivíduos sem doença sistêmica significativa. É caro e não está isento de preocupações com segurança.
• ✅ Recomendação: Imunoglobulinas intravenosas não são rotineiramente recomendadas para uso na DS fora do tratamento de complicações sistêmicas específicas. (2,C) (GC 96,9%)
• Colchicina
• Existem relatos de casos descrevendo tratamento efetivo na purpura hipergamaglobulinêmica na DS, vasculite não crioglobulinêmica, paniculite granuomatosa e pericardite com colchicina. No geral, é segura e bem tolerada.
• ✅ Recomendação: A colchicina pode ser útil na SD que se apresenta com complicações sistêmicas específicas. (2,C) (GC 91,4%)

10b. Quais tratamentos são benéficos para parotidite recorrente em DSj?

• ✅ Recomendação: Tratamento da parotidite em DSj (após exclusão de infecção e doença por cálculos) pode incluir as seguintes terapias escalonadas. Um curso curto de AINEs ou esteroides orais combinados com massagem, seguido de lavagens com solução salina ou esteroides. Considere terapias direcionadas a anti-células B em casos refratários selecionados. (2,C) (GC 91%)

11. Em pessoas com SD, o tratamento precoce da hipergamaglobulinemia ou doença sistêmica é mais eficaz do que o tratamento tardio para retardar a progressão da doença?

• O estudo de coorte KISS seguiu 256 indivíduos com DS ao longo de 3 anos. Eles encontraram uma associação entre hipergamaglobulinemia persistente, diminuição do fluxo salivar (p = 0,008) e dano orgânico (p = 0,039) ao longo do tempo. Por outro lado, aqueles em que houve redução dos níveis séricos de IgG, mostraram menos dano em órgãos ao longo do tempo. Foi avaliado, dano em órgãos como dano neurológico ou pleuropulmonar, comprometimento renal ou doença linfoproliferativa. O uso de HCQ foi associado a menos dano em órgãos sólidos (p = 0,008). Os números de pacientes avaliados no total foram baixos e o tempo de acompanhamento (3 anos) pode ser inadequado para refletir desfechos de longo prazo, mas os autores concluíram que o monitoramento dos níveis de IgG foi útil na predição de desfechos e sugeriram que a hipergamaglobulinemia era um alvo candidato para direcionar o tratamento. A presença de hipergamaglobulinemia e hipocomplementemia mostrou-se preditiva da progressão para DS ao longo do tempo em uma coorte de indivíduos com algumas características de DS, mas que não atenderam aos critérios diagnósticos no início. Um estudo retrospectivo multicêntrico de 221 indivíduos com DS, dos quais 77% foram expostos à HCQ, avaliou o desenvolvimento de manifestações extraglandulares ao longo do tempo e correlacionou isso com o uso de HCQ. Eles encontraram uma menor prevalência de artrite, fadiga, púrpura, Raynaud e hipergamaglobulinemia no grupo tratado ao longo do tempo.
• ✅ Recomendação: Em SD com hipergamaglobulinemia significativa, considere um teste com HCQ por 6 a 12 meses. (2,C) (GC 94,2%)

12. Quais são as opções terapêuticas recomendadas em indivíduos com DS sobreposta com outras doenças reumáticas, por exemplo, AR, LES ou esclerodermia?

• AR e DS: Estudo unicêntrico demonstrou que, de seus 1100 indivíduos com AR, 12% tinham sobreposição de AR/DS e tinham menor probabilidade de alcançar remissão articular ultrassonográfica (USG).
• ✅ Recomendação: Em indivíduos com sobreposição de DTCs, considere todas as doenças confirmadas ao planejar investigação e manejo. (2,C) (GC 96,3%)

13. Em pessoas com SD, qual é a eficácia clínica dos nutracêuticos no tratamento da condição?

• Os nutracêuticos são produtos derivados de alimentos que alegam benefícios nutricionais e/ou de saúde. Uma revisão de 2021 sobre suplementação de vitaminas na xeroftalmia demonstrou que, naqueles com deficiência de vitamina A, a suplementação sistêmica era eficaz no tratamento da doença da superfície ocular, levando a uma redução nos sinais e sintomas do olho seco. A aplicação local (tópica) de vitamina A também é eficaz na redução de sinais e sintomas da doença do olho seco, com sete estudos controlados, todos demostrando benefícios da preparação de vitamina A sobre o comparador. Vários dos lubrificantes oculares comercialmente disponíveis contêm vitamina A.
• As evidências para a suplementação de ômega-3 são conflitantes. Uma revisão subsequente da Cochrane de 34 RCTs envolvendo 4314 adultos com olho seco sugeriu um possível papel para a suplementação de ômega-3 de cadeia longa no manejo da doença do olho seco, embora as evidências fossem inconsistentes. Uma meta-análise de 17 ensaios clínicos randomizados em indivíduos com olho seco, demonstrou, em geral, que havia evidências de que as suplementações de ômega-3 diminuíam os sintomas oculares e a coloração da fluoresceína corneana, e aumentavam os valores do TBUT e do teste de Schirmer.
• O estudo publicado mais recentemente (o estudo DREAM) estratificou os participantes com olho seco em cinco subtipos, mas demonstrou que nenhum dos grupos melhorou de maneira significativa com a suplementação de ômega-3 [316]. A suplementação com ômega-3 está amplamente disponível sem receita médica.
• ✅ Recomendação: Considere lubricantes oftálmicos contendo vitamina A (2, C) GC 89,8%). Considere orientar a suplementação de ômega-3 na DS (2, C) GC 89,8%).

14. Para pessoas com DS, que terapias de terapia cognitiva ou mudança comportamental são um tratamento eficaz para fadiga e dor nas articulações?

• ✅ Recomendação: Recomendamos uma revisão holística individualizada para aqueles com fadiga, focando no manejo de atividades (por exemplo, planejamento, priorização, ritmo), qualidade do sono e estilo de vida (2,C) (GC 96,7%).

15. Em pessoas com DS, que tipo e frequência de exercício é eficaz para fadiga?

• O exercício, no geral, parece ser benéfico para a fadiga na DS, mas há evidências insuficientes para recomendar um tipo de exercício sobre outro.
• ✅ Recomendação: O exercício é seguro e potencialmente benéfico para aqueles com DS e fadiga.(2,C) (GC 97,9%)

16. Nas pacientes grávidas com DS, com ou sem anticorpos anti-Ro e/ou La, HCQ e/ou aspirina em baixa dose são eficazes na redução da mortalidade fetal e morbidade?

• Um ensaio clínico multicêntrico e aberto (PATCH) envolvendo 54 mulheres que tiveram um feto com bloqueio cardíaco congênito (BCC) prévio, demonstrou que a HCQ 400mg diariamente reduziu a recorrência para abaixo de 50% do esperado. O HCQ e a aspirina em baixas doses foram seguras na gravidez.
• ✅ Recomendações: Aspirina em baixas doses é recomendada se houver alto risco de pré-eclâmpsia ou gravidez de alto risco em geral (1,A) (GC 9,38%). Considere a HCQ durante a gravidez para aquelas que são positivos para anticorpos anti-Ro, considerando a redução de risco observada no estudo PATCH (2,C) (GC 91,5%). Ofereça HCQ em gestações subsequentes para aquelas que tiveram BCC em uma gestação anterior (1,B) (GC 96,7%).

17. Para pacientes grávidas com DS, com um feto que apresenta bloqueio cardíaco incompleto ou mudanças hidrópicas, corticoesteroides (CS) fluorados e/ou imunoglobulinas são eficazes na diminuição da probabilidade de bloqueio cardíaco congênito no feto?

• Relatos de casos e pequenas séries de casos mostraram que tanto a plasmaférese quanto as imunoglobulinas reduzem os níveis circulantes de anticorpos anti-Ro na circulação materna, e foi postulado que esses tratamentos poderiam reduzir o risco de CHB em gestações de alto risco. Ruffatti et al. trataram prospectivamente 12 mães com fetos com BCC com plasmaférese semanal, IVIG quinzenal e betametasona 4 mg diariamente desde a detecção do BCC até o parto. Dos seis fetos com bloqueio cardíaco de segundo grau, um reverteu para condução atrioventricular normal e dois para bloqueio de primeiro grau após o tratamento, três continuaram com bloqueio de segundo grau, mas não progrediram. Os seis com bloqueio de terceiro grau não demonstraram resposta ao tratamento, e três deles subsequentemente necessitaram de marcapassos. Todas as 12 crianças sobreviveram.
• Uma revisão sistemática e meta-análise do uso de CS fluorados para prevenir o BCC incluiu um total de 12 estudos e concluiu que os CS fluorados não proporcionaram um benefício significativo em fetos com BCC. Uma revisão de um único centro de 59 casos de BCC comparou 29 tratados com 8 mg de dexametasona por dia com <24 semanas de gestação com 30 tratados com 4 mg por dia ou iniciados em >24 semanas de gestação. Foi demonstrando que o BCC foi resolvido em 5 dos 29 tratados precocemente com 8 mg em comparação com nenhum no grupo comparador. No entanto, o BCC reapareceu em todos os 5, seja pré ou pós-parto.
• A prática atual no Reino Unido varia, mas algumas unidades, por exemplo, especialistas do Hospital Great Ormond Street, estão tratando com dexametasona assim que o BCC é detectado. Atualmente não há consenso internacional sobre as melhores práticas.
• Recomendação: Encaminhe urgentemente para centro especializado se o BCC for detectado para consideração de tratamento com dexametasona (2,C) (GC 98,9%)

19. Que informações, educação e apoio adaptados à idade as pessoas com DS e suas famílias e cuidadores precisam e como podem acessar isso?

• A análise de uma pesquisa abrangente de indivíduos com DS realizada pela fundação com sede nos EUA, a Sjogren’s Foundation, descobriu que os sintomas extraglandulares mais frequentes incluíam fadiga, pele seca/coceira e rigidez matinal.
• Eles encontraram uma alta carga de doença e identificaram que os três principais sintomas ou sinais que as pessoas com DS esperam que os novos tratamentos abordem são a secura, fadiga e redução do risco de linfoma ou câncer.
• A alta carga de sintomas foi confirmada em um estudo qualitativo que incluiu fóruns de discussão online e questionários individuais. Neste estudo, a fadiga foi classificada como o sintoma mais grave e com maior impacto. Necessidades não atendidas foram identificadas na Europa para aqueles com DS e suas famílias/cuidadores, e esforços estão em andamento para abordar isso.
• ✅ Recomendação:
• Forneça informações por escrito sobre as manifestações da DS e seu manejo, direcione os indivíduos com DS para recursos online apropriados e recomende que acessem grupos de apoio locais e nacionais, por exemplo, Sjogren’s UK Home—Sjogren’s UK, Sjogren’s Foundation, Versus Arthritis e sites do NHS.